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Síndrome de Miller Fisher: Você sabe reconhecer ?

por Guilherme Cunha
Publicado: Última atualização

INTRODUÇÃO

As polineuropatias são uma disfunção de múltiplos nervos e divididas em duas grandes categorias: axonalmielínica. As neuropatias axonais causam sintomas relacionados ao dano e perda do axônio e são causadas por um grande número de doenças sistêmicas. As neuropatias mielínicas (desmielinizantes) produzem anormalidades porque as células de Schwann não interagem adequadamente com axônio. As células de Schwann são células gliais que desempenham um papel importante no sistema nervoso periférico, incluindo a condução saltatória de impulsos nervosos ao longo dos axônios, desenvolvimento e regeneração nervosa, modulação da atividade sináptica neuromuscular e apresentação de antígenos aos linfócitos T.

As neuropatias desmielinizantes incluem etiologias tóxicas, hereditárias e imuno-mediadas; estas últimas podem ser classificadas em aguda e crônica dependendo do início. As polineuropatias desmielinizantes agudas e imuno-mediadas (AIDP) são classificadas dentro do espectro da síndrome de Guillain-Barre (GBS), em homenagem aos médicos franceses que a descobriram. O foco da nossa revisão será a síndrome de Miller Fisher (MFS), uma variante rara do GBS. James Collier descobriu a variante pela primeira vez em 1932 e descreveu-a como uma tríade de sintomas, incluindo oftalmoplegia, ataxia e arreflexia. Miller Fisher mais tarde caracterizou em 1956, classificando como uma entidade única dentro do espectro GBS.

ETIOLOGIA

MFS e GBS resultam de uma resposta auto-imune aguda aberrante a uma infecção anterior (por exemplo, Campylobacter jejuni, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr ou imunodeficiência humana vírus (HIV). Acredita-se que uma reação cruzada entre antígenos dos nervos periféricos e componentes microbiais/virais através do mimetismo molecular, desencadeia o processo inflamatório da doença. Aproximadamente dois terços dos casos são precedidos por sintomas de infecção do trato respiratório superior ou diarreia e aproximadamente 50% se desenvolvem após uma infecção. Os pesquisadores ainda não entendem completamente o mecanismo preciso da patogênese.

A MFS está associada principalmente à disfunção do terceiro, quarto e sexto nervos cranianos. No entanto, foram relatados casos com acometimento de outros nervos cranianos. Anticorpos contra o gangliosídeo GQ1b são um achado sorológico típico como descrito na seção de fisiopatologia deste artigo, mas a ausência de anticorpos não descarta completamente a doença. Outros fatores de risco associados à doença incluem o uso de certas drogas (heroína, estreptoquinase e isotretinoína), uso de terapia anti TNF-alfa, outras doenças auto-imunes concomitantes (lúpus sistêmico, doença de Hodgkin e sarcoidose), cirurgia, anestesia epidural, transplante de medula óssea, dentre outros.

 

Variantes do espectro da Síndrome de Guillain-Barré (Wakerley BR, Yuki N.Pract Neurol 2015;15:90–99)

EPIDEMIOLOGIA

A incidência mundial da SGB é de aproximadamente 1 a 2 em 100.000, com variante MFS representando um pequeno subconjunto dos casos (1 a 2 em 1.000.000). Acomete mais homens do que mulheres com uma proporção aproximada de 2:1 e uma média de idade de início de 43,6 anos. Tem maior incidência em asiáticos, estimada entre 15% a 25%  nessa população em comparação com 5% nas populações ocidentais. Uma infecção viral precede os sintomas neurológicos em 72% dos casos, com um período médio latente assintomático e de incubação de 10 dias. Um estudo recente que analisou pacientes admitidos com encefalite de Bickerstaff em um hospital terciário mostrou que a recorrência dos sintomas ocorre a uma taxa mais elevada em pacientes com MFS e Bickerstaff, do que nos casos de GBS.

FISIOPATOLOGIA

Mimetismo molecular entre nervo periférico e antígenos microbial/viral é considerado o cerne da fisiopatologia da doença, causada por uma ativação maladaptativa do sistema imune. A mobilização de linfócitos e também a resposta humoral e mediada por células desempenha um papel importante. Os gangliosídeos são carboidratos determinantes para a atividade auto-imune. Vários estudos sugerem que anticorpos contra gangliosídeos, o anticorpo IgG anti-GQ1b, são uma característica específica da MFS. Acredita-se que a presença de oftalmoparesia no MFS resulte de uma ação direta de anticorpos anti-GQ1b na junção neuromuscular entre os nervos cranianos e os músculos oculares. Outros distúrbios, incluindo oftalmoplegia aguda pós-infecciosa, também denominados MFS incompletos sem ataxia, encefalite de tronco encefálico de Bickerstaff (também denominada MFS atípica com sinais do sistema nervoso central), e síndrome de Guillain-Barre com oftalmoplegia (GBS-OP) apresentam um anticorpo anti-GQ1b positivo.

Cerca de 70% a 90% dos pacientes terão resultado positivo através de um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Uma minoria de pacientes (10% a 30%) é considerada soronegativa (GQ1b-soronegativa)

HISTOPATOLOGIA

A primeira descrição neuropatológica da MFS foi em um relato de caso de Phillips e Anderson em 1984. Neste caso, o cérebro do paciente, que morreu inesperadamente por broncopneumonia, foi preparado para análise histopatológica. O exame microscópico com coloração para mielina mostrou desmielinização segmentar irregular e extensa associada à invasão de macrófagos (células de espuma) e linfócitos.

Essas alterações afetam tanto as raízes motoras quanto sensoriais no sistema nervoso periférico, bem como os nervos cranianos. O tronco cerebral e a medula espinhal, entre outras regiões do sistema nervoso central, são relativamente poupados. A microscopia eletrônica confirmou os achados acima e mostrou desmielinização completa de axônios e células de Schwann com macrófagos e linfócitos circundantes.

HISTÓRIA E EXAME CLÍNICO

A característica clínica da MFS é uma tríade de oftalmoplegia aguda, arreflexia e ataxia no contexto de uma doença bacteriana ou viral anterior. A parestesia distal com ou sem fraqueza também está presente. O pico dos sintomas em média ocorre em quatro semanas ou menos. Outros sintomas associados incluem diplopia ou visão turva, disartria, tontura e formigamento das extremidades. O envolvimento do nervo craniano é típico, resultando em paresia facial, oculomotora ou bulbar, que pode se estender aos membros. O exame físico inclui achados típicos de SGB como paresia facial, hiporeflexia distal sem sinais de disfunção do neurônio motor superior e hipoestesia tátil e palestésica (vibração) nas extremidades distais.

A disfunção autonômica como hipertensão arterial, hipotensão ou arritmia cardíaca se apresenta em GBS/MFS avançada não tratada. Curiosamente, o reflexo corneano pode estar prejudicado.

AVALIAÇÃO

Se houver suspeita clínica para MFS (ou qualquer variante de GBS), justifica-se uma punção lombar com estudos apropriados de líquido cefalorraquidiano (LCR) para estreitar ainda mais o diagnóstico diferencial. Uma característica da SGB e da MFS, é uma dissociação albuminocitológica, uma combinação de contagem celular normal e aumento da proteinorraquia, encontrada em aproximadamente 90% dos pacientes no pico da apresentação dos sintomas.

Apenas metade dos pacientes tem dissociação albuminocitológica na análise inicial. Um nível de proteína normal, especialmente no início da doença, não exclui o diagnóstico. Aproximadamente 10% dos pacientes com GBS tem LCR normal.

Aproximadamente 15% a 20% têm um ligeiro aumento na contagem de células no LCR (5 a 50 células/microlitro). Além disso, estudos de condução nervosa podem subsidiar o diagnóstico e fornecer informações prognósticas. Para a MFS, estudos eletrodiagnósticos podem mostrar respostas sensoriais reduzidas ou ausentes sem retardar os estudos de condução sensorial. Os exames de CT/RM da coluna vertebral podem mostrar espessamento e realce das raízes nervosas espinhais intratecais e da cauda equina. A literatura descreve anormalidades das colunas posteriores da medula espinhal, III, VI e VII nervos cranianos. Os critérios de Brighton são uma ferramenta validada e quantitativa que utiliza história clínica, exame físico, laboratório e achados de imagem para diagnosticar a GBS e suas variantes, incluindo a MFS.

O sistema de pontuação baseia-se nas seguintes características:

  • Fraqueza bilateral e flácida dos membros (100% dos pacientes)
  • Diminuição ou ausência de reflexo tendinoso profundo nas extremidades distais
  • Curso monofásico e tempo entre o início e o nadir é de 12 horas a 28 dias (97% dos pacientes)
  • Reflexos tendinosos profundos diminuídos ou ausentes nos membros paréticos (91% dos pacientes)
  • Contagem de células do líquido cefalorraquidiano < 50/microlitro (100% dos pacientes)
  • Concentração de proteína do líquido cefalorraquidiano maior do que a faixa de referência (49% dos pacientes inicialmente, 88% em 3 semanas
  • Resultados do estudo de condução nervosa consistentes com 1 dos subtipos da síndrome de Guillain-Barré (99% dos pacientes)
  • Ausência de um diagnóstico alternativo para paresia

Os critérios de Brighton variam de nível 1 (nível mais alto de certeza diagnóstica) ao nível 4 (diagnóstico de exclusão da síndrome de Guillain-Barre).

TRATAMENTO E MANEJO

MFS é tratada principalmente com cuidados de suporte adequados, controle da dor, suporte respiratório conforme necessário, e imunoterapia. Embora usados no passado, os esteroides orais ou intravenosos (IV) não são mais recomendados no tratamento de GBS ou MFS porque são ineficazes. A imunoglobulina IV (IVIG) e a plasmaférese são tratamentos eficazes. Não existe diferença entre os desfechos primários de mortalidade, incapacidade e tempo de intubação entre a IVIG e a plasmaférese. Pacientes com MFS geralmente não necessitam de imunoterapia, presumivelmente porque têm um bom prognóstico e recuperação espontânea. A IVIG deve ser considerada em doentes com síndrome de Miller Fisher grave que apresentem dificuldades respiratórias e deglutição, apesar da falta de evidência. No geral, o IVIG é preferido em relação à plasmaférese devido à conveniência, disponibilidade e efeitos adversos mínimos, no entanto, o custo pode ser proibitivo.

Antes da terapia com IVIG, os clínicos devem verificar os níveis séricos de IgA, pois os pacientes com deficiência de IgA apresentam maior risco de anafilaxia. A dose habitual de IVIG é de 2 g/kg dividida ao longo de 2 a 5 dias. Um segundo curso de tratamento pode ser necessário para alguns pacientes. Em crianças e adolescentes, é administrada uma dose de 1 g/kg por dose IV por dia durante 2 dias. Alternativamente, foram utilizados 400 mg/kg por dose IV por dia durante 5 dias. Para doentes com comprometimento renal, deve-se utilizar aproximadamente 50% da dose habitual. A plasmaférese é eficaz quando administrada dentro de 2 semanas após o início da doença em pacientes que são incapazes de caminhar, atingindo a maior eficácia dentro de 7 dias após o início da fraqueza. Sessões de plasmaférese (2 a 3 L de plasma/peso corporal) ao longo de 2 semanas é o curso padrão para pacientes que não conseguem andar sem assistência. Pacientes levemente afetados com baixo escore de incapacidade ainda se beneficiam de 2 sessões de 1,5 volumes plasmáticos. As contra-indicações para a plasmaférese incluem o uso prévio recente de terapia de infusão de IVIG (relativa), instabilidade hemodinâmica, gravidez, sepse e hipocalcemia. O alívio da dor é uma consideração importante e uma barreira à reabilitação no hospital. Em um estudo de intervenção dolorosa em pacientes com GBS, 75% dos pacientes necessitaram de opioides orais ou parenterais para o tratamento da dor e 30% dos pacientes necessitaram de opiáceos IV. Uma combinação de medicamentos é muitas vezes necessária devido a natureza mista da dor. Os medicamentos indicados incluem gabapentina, pregabalina, carbamazepina e amitriptilina.

Opióides orais ou intravenosos, devem ser usados com extremo cuidado devido ao efeito supressor na unidade respiratória, e efeitos colaterais do sistema autônomo como retenção urinária. A terapia profilática de trombose venosa profunda (TVP) deve ser iniciada prontamente para reduzir o risco de embolia pulmonar. A administração de doses profiláticas de heparina subcutânea ou enoxaparina é recomendada. Alternativamente, meias de compressão mecânica podem ser usadas em pacientes adultos incapazes de caminhar. Se houver disfunção autonômica, pode ser necessário um tratamento adicional de suporte. Se o paciente é moderado a severamente bradicárdico e em risco de assistolia, um marcapasso cardíaco pode ser necessário.

Se houver disfagia, um tubo nasogástrico pode ser necessário para alimentação e nutrição. O cateterismo da bexiga pode aliviar pacientes com retenção urinária. Laxantes podem ser usados para ajudar na constipação. A fisioterapia precoce durante a doença e a reabilitação precoce é fundamental uma vez que o paciente melhora clinicamente. A disposição de internação e unidade de terapia intensiva (UTI) é uma consideração importante para um paciente com GBS aguda e sua variante MFS. Isto é baseado na gravidade dos sintomas e, mais importante, no estado respiratório. A ventilação mecânica é necessária para os 20% a 30% dos pacientes que desenvolvem insuficiência respiratória; intubação endotraqueal e até mesmo traqueostomia pode ser necessária. Sinais de fadiga muscular respiratória incluem taquicardia, taquipnéia, movimento assíncrono do peito/abdômen e uso evidente de músculos acessórios.

A admissão na UTI e ventilação mecânica são recomendadas em pacientes com pelo menos 1 critério maior ou dois critérios menores. Os principais critérios incluem hipercapnia PaCO2 maior que 48 mmHg, hipoxemia PaO2 menor que 56 mmHg em ar ambiente, capacidade vital inferior a 15 mL/kg de peso corporal e força inspiratória negativa menor que -30 cm H2O. Critérios menores incluem tosse ineficiente/fraca, disfagia e atelectasia, evidenciado em uma radiografia de tórax.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A MFS pode ser confundida com distúrbios semelhantes com características clínicas sobrepostas. O diferencial mais comum é encefalite Bickerstaff e uma variante da GBS chamada de fraqueza faríngeo-cervical-braquial. Características distintivas da encefalite Bickerstaff é a presença de hiperreflexia e encefalopatia. A variante faríngeo-cervico-braquial da GBS caracteriza-se clinicamente por fraqueza aguda dos músculos orofaríngeo, pescoço e ombro, disfagia e paresia facial com reflexos e força preservada nas extremidades inferiores. Estes 3 distúrbios têm em comum a presença de anticorpos anti-gangliosídeos no LCR. O início gradual da MFS é um fator chave para distingui-lo do AVC agudo do tronco encefálico. Outros diagnósticos diferenciais a serem considerados incluem encefalopatia de Wernicke, miastenia gravis ocular, síndrome de Lambert Eaton, esclerose múltipla e sarcoidose, entre outras doenças autoimunes. Neuroimagem (CT/RM ou RM) e eletrodiagnóstico (EMG, condução nervosa ou potencial evocado), entre outros testes auxiliares no sistema nervoso central e periférico podem ser úteis para excluir esses diagnósticos alternativos. Vale ressaltar, sob uma variante incerta de GBS além da MFS e/ou suspeita de encefalite de Bickerstaff, o regime de tratamento permanece inalterado: IVIG ou  plasmaférese.

PROGNÓSTICO

O resultado da MFS geralmente é bom com casos fatais inferiores a 5%. O tempo médio de recuperação varia entre 8 a 12 semanas. Sintomas residuais podem estar presentes em alguns pacientes, e a recorrência tem sido relatada na literatura. Na GBS, no entanto, a hiponatremia é preditiva de mau prognóstico, com o desenvolvimento de síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH).

Cerca de 21% a 48% dos pacientes com GBS podem sofrer de hiponatremia. A hiponatremia como fator preditivo independente para mortalidade tem sido considerada em estudos mais recentes.  O estado respiratório e as complicações na UTI como principais preditores de mortalidade e morbidade.

COMPLICAÇÕES

A complicação mais comum é a fadiga generalizada, relatada em três quartos dos pacientes com GBS e MFS. A recuperação tende a ser melhor em pacientes com MFS. Cerca de um terço de todos os pacientes ainda experimentam dor um ano após o início. Complicações graves são mais prováveis em pacientes com internação prolongada na UTI. Estes incluem sepse, pneumonia, TEP/TVP e sangramento gastrointestinal. Outras complicações podem surgir de pacientes que sofrem de disfunção autonômica, incluindo arritmias e íleo paralítico.

A fadiga muscular respiratória é uma complicação temida em pacientes com mais de 50 anos de idade, devido ao risco de mortalidade por insuficiência respiratória. Entre os pacientes gravemente acometidos, 20% a 33% podem ser incapazes de caminhar por mais de 6 meses após o início dos sintomas, especialmente se infectados com C. jejuni. Os pacientes também podem sofrer de doença psiquiátrica crônica devido à dor persistente e incapacidade.

Um paciente que recebeu alta com SGB ou MFS pode necessitar de um longo e intenso programa de fisioterapia para recuperar a função motora. A recuperação completa depende de muitos fatores, incluindo a gravidade dos déficits neurológicos no início, a idade do paciente, complicações, motivação e objetivos do paciente, entre outros. Uma avaliação completa da fisioterapia e terapia ocupacional no hospital é essencial para identificar as necessidades e objetivos da reabilitação do paciente.

Autor

  • Médico Neurologista com forte background em Neurociências e Neuroemergencismo. Formado pela faculdade de medicina da UFMG, mestre em Neurociências pelo Núcleo de Neurociências da UFMG. Residência médica em Neurologia pelo Hospital Metropolitano Odilon Behrens. Membro da equipe de Neuroftalmologia da Santa Casa de Belo Horizonte onde realizou fellow na área. Ex-docente de cursos de graduação e pós-graduação em medicina e neuropsicologia. Cofundador e editor do Neurocurso.com

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