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Fenômeno de Uhthoff na Esclerose Múltipla

INTRODUÇÃO

O fenômeno de Uhthoff (também conhecido como sinal de Uhthoff ou síndrome de Uhthoff) é descrito piora estereotipada transitória e de curta duração (menos de 24 horas) da função neurológica entre pacientes com esclerose múltipla em resposta a aumentos na temperatura corporal. Este fenômeno leva o nome do seu descobridor, Wilhelm Uhthoff, um oftalmologista alemão que o descreveu em 1890. Uhthoff descreveu pela primeira vez ambliopia induzida pelo exercício em pacientes com esclerose múltipla. Em 1961, esse fenômeno recebeu seu sobrenome, por G. Ricklefs. Em quatro dos 100 pacientes com esclerose múltipla (EM), Uhthoff observou o aparecimento de sintomas ópticos reversíveis induzidos pelo aumento da temperatura corporal, “acentuada deterioração da acuidade visual durante o exercício físico exaustivo”.

Observações subsequentes mostraram que o mesmo mecanismo fisiológico responsável pela disfunção visual no cenário de exposição ao calor, é responsável por uma variedade de outros sintomas neurológicos experimentados por pacientes com e EM. Quando Uhthoff estudou esse fenômeno, pensava-se que o exercício era a etiologia e o significado da elevação na temperatura corporal não foi levada em consideração. Seis décadas depois, em 1950, o “teste de banho quente” foi desenvolvido com base nesse fenômeno e foi usado como teste diagnóstico para esclerose múltipla. Em 1980, com o avanço da neuroimagem, o “teste de banho quente” passou a ser substituído por outros testes diagnósticos, como a RM e a análise do líquido cefalorraquidiano, devido à sua natureza inespecífica e potenciais complicações.

A piora temporária da função neurológica em resposta à exposição ao calor afeta a função física e cognitiva dos pacientes com esclerose múltipla e interferem nas suas atividades de vida diária e capacidade funcional. Esse agravamento precisa ser diferenciado de um verdadeiro surto da doença. Uma compreensão desse fenômeno e sua fisiopatologia, portanto, é essencial para o reconhecimento e tratamento adequados.

ETIOLOGIA

O fenômeno de Uhthoff é mais comumente observado na esclerose múltipla, mas pode ocorrer em outras neuropatias ópticas ou distúrbios de vias aferentes, por exemplo neuromielite óptica. Na esclerose múltipla, vários fatores, incluindo o bloqueio de canais iônicos, proteínas de choque térmico, alterações circulatórias, efeitos do cálcio sérico dentre outros foram hipotetizados e investigados como causa do fenômeno de Uhthoff. O bloqueio de condução sensível à temperatura de axônios parcialmente desmielinizados nas placas de EM é o mecanismo mais amplamente aceito. Vários outros fatores, incluindo período perimenstrual, exercício, febre, bronzeamento solar, banho quente, sauna, estresse psicológico e até refeição quente e tabagismo têm sido relatados na literatura como gatilhos para o fenômeno de Uhthoff.

EPIDEMIOLOGIA

Entre 60% a 80% dos pacientes com EM exibem o fenômeno de Uhthoff com exposição ao calor. Em um estudo, 52% relataram experimentar o fenômeno de Uhthoff, com seguimento de 1 a 20 anos. Dos pacientes com EM com o fenômeno de Uhthoff, 88% experimentaram fenômenos não visuais relacionados ao calor em comparação com 30% sem o fenômeno de Uhthoff. Cerca de 16% dos pacientes experimentaram recuperação completa em 8 semanas. A persistência do sinal além de 2 meses pode ser um marcador de má remielinização.

FISIOPATOLOGIA

Estudos mostraram uma diminuição na velocidade de condução em resposta a um aumento da temperatura em pacientes com EM. A desaceleração relacionada à temperatura da velocidade de condução pode ser revertida com resfriamento, e isso tem sido demonstrado em experimentos que estudam a velocidade de adução em pacientes com oftalmoplegia internuclear (INO). Essa velocidade é aferida por meio de registro com infravermelho, mostrando um retorno para linha de base após resfriamento corporal.

O nervo mielinizado normal é uma estrutura altamente especializada, com agrupamento de canais de sódio nos nós de Ranvier. Isso facilita a condução saltatória, enquanto a desmielinização resulta no alargamento da região nodal levando à transformação de uma condução saltatória mais rápida para uma condução mais lenta. A desmielinização segmentar envolve tanto um desarranjo primário na despolarização axonal mediada por canal de sódio voltagem dependente quanto na hiperpolarização medida por íons potássio. Os canais de sódio recém sintetizado e inseridos na membrana axonal podem apresentar propriedades fisiológicas alteradas. Um aumento ínfimo de 0,2 °C a 0,5 °C é suficiente para fechar o canal de sódio e comprometer a fase de despolarização do potencial de ação. A desmielinização altera o limiar de excitabilidade do neurônio. Isso pode produzir anormalidades que vão desde o retardo temporal até o bloqueio completo da condução e manifesta-se clinicamente como um agravamento dos sintomas associados à EM, por exemplo, diminuição da acuidade visual ou visão dupla.

HISTÓRIA E AVALIAÇÃO CLÍNICA

Eventos que precedem o agravamento dos sintomas neurológicos devem ser analisados durante a anamnese. Fatores como exercício, tomar banho quente, exposição ao sol, ciclo menstrual, estresse psicológico, refeições quentes, febre e infecção devem ser abordados, pois qualquer um deles pode precipitar o agravamento dos sintomas em pacientes com EM. O agravamento transitório dos sintomas induzidos por tais fatores é denominado “pseudo exacerbação” ou “pseudo-surto. Este agravamento normalmente dura menos de 24 horas, ao contrário do que ocorre em um surto real na EM remitente-recorrente, que tem duração mínima de 24 horas na ausência de febre ou infecção.

Muitas vezes, um histórico detalhado é capaz de diferenciar uma verdadeiro surto de um pseudo-surto.

AVALIAÇÃO

Em pacientes com pseudo-surto, deve-se tomar cuidado para descartar fatores precipitantes comuns como infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior ou anormalidades metabólicas através de testes laboratoriais. Assim, o exame deve incluir uma história detalhada e exame físico, além de investigações laboratoriais para descartar transtornos metabólicos, tóxicos e infecciosos. RM cerebral RM de coluna certival ou torácica com e sem contraste são utilizadas para se avaliar quaisquer novas lesões que porventura possam surgir.

No caso do primodiagnóstico, pode ser indicada uma punção lombar com pesquisa de rotina no LCR, bandas oligoclonais, Índice IgG, anticorpos NMO Aquaporina-4 ou MOG, entre outros.

Os pacientes devem ser aconselhados sobre a prevenção do fenômeno de Uhthoff, evitando-se comportamentos que possam elevar a temperatura corporal como dito anteriormente. A atividade física deve ser encorajada durante as primeiras horas da manhã e tarde da noite. A piora clínica resolve totalmente após períodos variáveis de descanso (geralmente variando de minutos a uma hora), e em circunstâncias em que os estressores de calor são removidos. Estratégias simples e convenientes, como tomar banhos frios, aplicação de bolsa de gelo, dentre outros ajudam na resolução.

Alguns estudos mostram que a administração oral de 4-aminopiridina reduz o agravamento da deficiência visual após um aumento na temperatura corporal em pacientes com EM. 4-Aminopiridina (4-AP) é um bloqueador do canal de potássio e que prolonga a duração do potencial de ação, reduzindo o efluxo de potássio e aumentando assim o limiar de hiperpolarização. Aumenta a fidelidade da condução em fibras nervosas segmentalmente desmielinizadas. FDA aprovou dalfampridina, uma formulação de libertação prolongada deste agente, com melhora da capacidade de caminhada de pacientes com EM.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

  • Síndrome do anticorpo antifosfolipídeo
  • Doença de Behçet
  • Lupus do SNC
  • Linfoma do SNC
  • Vasculite do SNC
  • Deficiência de cobre
  • HIV / HTLV
  • Leucodistrofia
  • Doença de Lyme
  • Sarcoidose
  • Síndrome de Sjogren’
  • Mielinólise

PROGNÓSTICO

O prognóstico desse fenômeno é bom, desde que os gatilhos de pseudo-exacerbação sejam evitados. Tratar o distúrbio neuroimunológico subjacente é fundamental para evitar a recorrência.

COMPLICAÇÕES

Não há complicações conhecidas relacionadas ao tratamento deste sintoma. Os eventos adversos comuns relacionados ao uso de dalfampridina incluem disúria, hematúria, frequência urinária e dor nas costas. Efeitos colaterais menos comuns incluem parestesias, problemas de memória, alteração de humor, disartria, disfagia, fadiga difusa, urinária e incontinência intestinal.

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Esclerose Lateral Amiotrófica

INTRODUÇÃO

A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como “doença de Lou Gehrig”, é uma doença neurodegenerativa dos neurônios motores. Nenhuma etiologia única foi comprovada. Na realidade, várias vias (tanto heritárias quanto esporádicas) têm sido implicadas. A ELA afeta necessariamente os neurônios motores superiores e inferiores com padrões variáveis de início, mais comumente começando com sinais de degeneração do neurônio motor inferior. Como é uma doença progressiva, ela acabará por levar à paralisia e inevitavelmente à morte. Não há cura para ELA; no entanto, vários medicamentos e intervenções estão disponíveis para reduzir os sintomas e prolongar a vida, às vezes até 10 anos ou mais.

ETIOLOGIA

Embora muitos mecanismos potenciais tenham sido propostos, uma etiologia única e precisa da esclerose lateral amiotrófica esporádica ainda não está comprovada. Esses mecanismos incluem o processamento de RNA alterado, levando à auto-agregação priônica, mutações SOD1 superóxido dismutase tipo 1 levando à toxicidade dos radicais livres, respostas inflamatórias em cascata e concentrações excessivas de glutamato, entre outros. A entidade mais rara, a ELA familiar, possui inúmeros mecanismos genéticos, mais frequentemente repetem a expansão do gene C9ORF72 e várias mutações do gene SOD1. A proteína SOD1 mutada forma agregados, levando a lesão celular e eventualmente apoptose. Ambas as aberrações genéticas são herdadas em um padrão predominantemente autossômico dominante. Em última análise, ao invés de uma única causa, a ELA é uma entidade clínica etiologicamente diversa, que é o resultado de uma infinidade de mecanismos fisiopatológicos.

EPIDEMIOLOGIA

Dentre as duas formas de esclerose lateral amiotrófica, 90 -95% dos casos são esporádicos, sendo o restante familiar. Nos Estados Unidos, a prevalência da doença é estimada em 5,2 por 100.000. A incidência mundial é de aproximadamente 1,6 casos por 100.000 pessoas anualmente, com taxas semelhantes demonstradas nos Estados Unidos. Para a ELA esporádica, foram demonstradas razões de incidência entre homens e mulheres variando de 1,3 a 1,5. O aumento da incidência também é observado com aumentos na idade, particularmente após os 40 anos de idade. Globalmente, a maior incidência está associada à etnia branca. Os únicos fatores de risco estabelecidos para ELA são idade e história familiar; no entanto, um corpo crescente de evidências sugere que o tabagismo também pode ser um fator de risco.

FISIOPATOLOGIA

A patologia da esclerose lateral amiotrófica é caracterizada pela degeneração e gliose dos axônios da região anterior e colunas laterais da medula espinhal. Os neurônios motores do corno anterior da medula espinhal e as células Betz dentro do córtex motor também são afetados. Exclusivos à esclerose lateral amiotrófica, os corpos de Bunina são inclusões eosinofílicas de 2 – 5 mm cuja natureza é incerta, visíveis nas células motoras afetadas em muitos casos. Inclusões intracelulares TDP-43 estão presentes na maioria dos casos, proporcionando uma ligação patológica entre ELA e demência frontotemporal (DTF), na qual também são encontradas.

HISTÓRIA CLÍNICA

A característica mais distintiva da ELA é a coexistência de sinais/sintomas do neurônio motor superior e inferior. Os achados do neurônio motor superior (UMN) incluem hiperreflexia e espasticidade, os achados do neurônio motor inferior (LMN) incluem atrofia muscular e fasciculações. A fraqueza pode ser atribuída a UMN ou LMN. Existem diferentes fenótipos que determinam o padrão dos sintomas e sinais acima mencionados, além de possuir significado prognóstico:

  • A de início apendicular (limb onset – LO) é o tipo predominante, apresentando-se em 70% dos pacientes. A ELA LO pode ser mais classificado como síndrome manguito ou diplegia amiotrófica braquial, caracterizada por fraqueza e e acometimento de LMN. Geralmente começa proximalmente e muitas vezes simetricamente, em seguida, progride distalmente para um ponto onde a função da extremidade superior é severamente prejudicada. A LO ALS também pode nas extremidades inferiores e com início distal. Os pacientes apresentam uma taxa mais lenta de progressão para o acometimento de outros segmentos corporais e fraqueza muscular respiratória.
  • A ELA de início bulbar é responsável por 25% dos pacientes e é caracterizada pelo envolvimento de UMN e LMN dos nervos cranianos, geralmente manifestando-se como dificuldades de fala e disfagia seguidas de acometimento dos membros em fases posteriores. Embora debatido, alguns especialistas acreditam que a atrofia muscular progressiva (PMA) representa uma forma de ELA. A doença é progressiva, envolvendo inicialmente exclusivamente o LMN. Muitos pacientes passam a desenvolver sinais clínicos e sintomas de UMN. Curiosamente, mesmo naqueles pacientes que nunca apresentam evidências clínicas de envolvimento de UMN, o envolvimento do trato corticoespinhal é detectado na autópsia em 50% a 66% dos pacientes com diagnóstico antemortem de PMA.
  • A esclerose lateral primária (PLS) é um distúrbio de UMN inicialmente exclusivo. Esses pacientes apresentam progressão mais lenta, sem perda de peso e sintomas/sinais de LMN nos primeiros quatro anos da doença. A maioria acabará por desenvolvê-los, no entanto, e neste momento é conhecido como ALS dominante de neurônios motores superiores. Esses pacientes têm um prognóstico melhor do que os pacientes típicos com ELA, mas pior do que os pacientes com PLS.

Se houver algum sintoma/sinal adicional além de LMN e UMN, como demência (principalmente frontotemporal), acometimento extrapiramidal, disfunção autonômica, distúrbios da motilidade ocular e/ou perda sensorial, estes são considerados como tendo síndrome ELA-plus. DTF, em particular, tem uma coincidência significativa com ELA, com aproximadamente 15% dos pacientes com ELA demonstrando critérios para DTF. Muitos pacientes (cerca de 30% a 50%) diagnosticados com ELA irão desenvolver diferentes graus de comprometimento cognitivo. Embora não haja demência aparente, os pacientes podem experimentar mudanças relacionadas à função executiva e fluência, bem como alterações comportamentais como apatia e desinibição.A progressão da ELA é geralmente linear, sem remissões ou exacerbações. Enquanto a taxa de progressão varia entre os indivíduos, o padrão de progressão é relativamente previsível. O padrão mais comum em pacientes com início unilateral do membro (novamente, a forma predominante), progride para acometimento do membro contralateral, então a outra extremidade ipsilateral (ou seja, a perna se a fraqueza inicial estava no braço), seguida da outra extremidade contralateral.

AVALIAÇÃO

Um conjunto amplamente aceito de critérios clínicos para o diagnóstico confiável da esclerose lateral amiotrófica é o critério de El Escorial revisado. Mais recentemente atualizado em 1998, os critérios envolvem tanto conclusões específicas que devem estar presentes como outras que devem estar ausentes. O diagnóstico requer evidências de degeneração do neurônio motor superior e inferior, juntamente com a disseminação progressiva de sintomas ou sinais. Além disso, não pode haver evidências (eletrofisiológicas, patológicas ou radiológicas) de outros processos de doença que possam estar causando os sinais e sintomas acima mencionados. Exemplos de sinais de neurônios motores inferiores incluem fraqueza, atrofia muscular e fasciculação, enquanto clonus e disseminação patológica dos reflexos são sinais do neurônio motor superior. Especificamente, os critérios revisados de El Escorial afirmam que o diagnóstico de ELA requer a presença de:

  • Evidência clínica, eletrofisiológica ou evidência neuropatológica de degeneração do neurônio motor inferior e do neurônio motor superior
  • Evidência de propagação progressiva de sintomas ou sinais dentro de uma região ou para outras regiões, combinado com a ausência de evidência eletrofisiológica ou patológica de outros processos que possam explicar a degeneração do neurônio motor do paciente, evidência de neuroimagem de outras doenças que possam explicar os sinais clínicos e eletrofisiológicos observados.

Enquanto o diagnóstico de ELA tem sido historicamente clínico, estudos eletrodiagnósticos podem apoiar o diagnóstico se o quadro clínico não estiver claro. A eletroneuromiografia é útil na detecção dos achados de desnervação aguda (fibrilação e ondas agudas positivas), desnervação crônica (longa duração, potenciais complexos de ação da unidade motora [MUAP]) e reinervação crônica (MUAP de grande amplitude). Estudos de condução nervosa mostrarão potenciais de ação sensorial normal.

Os critérios de Awaji também incluem potenciais de fasciculação como evidência de desnervação aguda, juntamente com os sinais eletrodiagnósticos previamente estabelecidos, fibrilação e ondas agudas. Além disso, as evidências eletrodiagnósticas são consideradas de peso igual aos achados clínicos de menor anormalidade do neurônio motor. Essas alterações aumentam a sensibilidade, preservando a especificidade dos critérios revisados de El Escorial. As amplitudes dos potenciais de ação do nervo motor podem ser baixas antes que a fraqueza seja clinicamente evidente. Para ser indicativo de ELA, a eletromiografia (agulha) deve apresentar sinais de desnervação aguda ou crônica em pelo menos três níveis espinhais (bulbar, cervical, torácica e/ou lombossacra). Se três níveis espinhais não são agudamente afetados, a desnervação crônica precisa ser evidente em três extremidades com o envolvimento de pelo menos dois músculos fornecidos por duas raízes diferentes e dois nervos diferentes em cada extremidade. A Federação Mundial de Neurologia (WFN) também estabeleceu categorias que auxiliam em a descrição de ELA. São as seguintes:

  • ELA clinicamente definida: Sinais UMN e LMN em pelo menos 3 segmentos corporais.
  • ELA clinicamente provável: Sinais UMN e LMN em pelo menos 2 segmentos corporais com alguns sinais UMN em um segmento acima dos sinais do LMN.
  • ELA clinicamente provável, suportada em laboratório: sinais UMN e LMN em 1 segmento ou sinais UMN em 1 associada aos sinais de LMN por EMG em pelo menos dois membros.
  • ELA clinicamente possível: sinais UMN e LMN em um segmento corporal, sinais UMN isolados em pelo menos 2 segmentos, ou sinais de LMN em segmentos acima dos sinais UMN.
  • Suspeita clínica de ELA: síndrome de LMN puro com outras causas de doença de LMN adequadamente excluídas.

Nem os critérios de El Escorial nem os critérios de Awaji incluem achados radiológicos específicos em seus modelos diagnósticos. Portanto, embora o papel da radiologia na avaliação da ELA seja principalmente a exclusão de outras possíveis etiologias do quadro clínico de um paciente, alguns achados sutis de imagem têm sido associados à doença motora superior encontrada na ELA. A neuroimagem da ELA depende unicamente da ressonância magnética (MRI). Estudos demonstraram que pacientes com ELA demonstram acúmulo de ferro dentro do giro pré-central. Na RM convencional, a diminuição da intensidade do sinal dentro do córtex motor nas imagens ponderadas em T2 tem sido associada à ELA e pode ser utilizada para apoiar o diagnóstico. Além disso, lesões bem definidas de maior intensidade de sinal podem ser visíveis dentro do trato corticoespinhal em T2wi. Achados indicativos de doença neuronal motora superior também foram elucidados utilizando técnicas avançadas de RM, como espectroscopia e imagem por tensor de difusão (DTI). A espectroscopia por RM pode detectar e quantificar concentrações químicas, especificamente de N-acetil aspartato (NAA), colina e creatina dentro dos tecidos estudados. Vários estudos demonstraram diminuição das quantidades absolutas e relativas de NAA em pacientes com ALS.

Uma vez estabelecido o diagnóstico, o teste genético é incentivado, particularmente para os genótipos SOD1 e C9ORF72, devido a terapias específicas de genótipo emergentes em ensaios clínicos. Para pacientes com história familiar de doença autossômica dominante, o teste genético pode ser usado tanto como ferramenta de triagem quanto para fornecer informações prognósticas. Pacientes que têm uma história familiar de herança pouco clara, testes genéticos podem ser úteis para elucidar penetrância reduzida ou quando a informação sobre os membros da família é limitada.

TRATAMENTO E MANEJO

Infelizmente, o tratamento sintomático é o principal tratamento em pacientes com esclerose lateral amiotrófica, e recomenda-se que sua equipe de cuidados seja multiprofissional, incluindo neurologia, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia respiratória, dieta, serviço social e enfermagem. Pacientes com ELA comumente sofrem de insuficiência respiratória crônica devido à fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais. Como essa fraqueza é progressiva, recomenda-se uma discussão precoce e cuidadosa sobre o manejo respiratório e opções futuras, como traqueostomia, suporte ventilatório crônico e ventilação por pressão positiva não invasiva (VNI). Essa discussão deve ser contínua, pois espera-se que os pacientes mudem de opinião durante sua doença. A ventilação não invasiva é considerada quando há ortopneia, hipóxia noturna ou capacidade vital forçada (CVF) < 50%. A ventilação invasiva é considerada quando a VNI não é tolerada, ou quando o paciente permanece hipóxico e/ou hipercarbico apesar da VNI. Também é importante oferecer informações adequadas sobre a ELA no estágio terminal quando a dispneia e a hipoventilação noturna começam, ou quando a capacidade vital (CV) < 50% dos valores previstos. Os pacientes devem estar cientes de opções paliativas para controle de sintomas como ansiolíticos, opiáceos e/ou sedação, já que os medos de “engasgar até a morte” são comuns. Os pacientes geralmente tornam-se sintomáticos quando CV < 50%. Quando a VS atinge < 25% a 30%, há um alto risco de insuficiência respiratória ou morte súbita.

Hipóxia e hipercarbia são achados tardios nos quais os médicos não devem confiar para prever a necessidade de suporte respiratório. O enfraquecimento progressivo dos músculos da mastigação e da deglutição resulta em disfagia, que deve ser manejada inicialmente com modificações na dieta. Como a perda de peso (particularmente nos primeiros dois anos após o diagnóstico) está associada a pior prognóstico, deve-se colocar ênfase na ingestão de alimentos caloricamente densos e bebidas nutricionais suplementares. À medida que a disfagia piora, os riscos de aspiração e perda de peso aumentam. Numerosos estudos demonstraram a eficácia da nutrição enteral via gastrostomia percutânea, devendo ser considerada em pacientes com ingestão oral prejudicada. No entanto, como não há evidências significativas quanto ao impacto da colocação do tubo de gastrostomia (tubo G) na qualidade de vida, deve ser uma discussão e decisão individualizadas. Se o paciente decidir ter um tubo G, deve ser feito antes que a CV se torne < 50% para evitar aumento da morbidade com o próprio procedimento. À medida que a doença progride, haverá aumento da disartria e a eventual impossibilidade de comunicação. Como isso pode ser frustrante para os pacientes, com benefícios limitados encontrados na terapia fonoaudiológica, o paciente deve escolher um método de comunicação alternativo apropriado (escrita, placas alfabetos, dispositivos eletrônicos de comunicação assistiva). Espasmos musculares frequentes e dolorosos podem ser tratados com mexiletina, com boa resposta sintomática na dose de 150 mg BID em um pequeno estudo amostral. Outras opções são levetiracetam e com menos eficácia gabapentina, baclofeno e tizanidina. Estes dois últimos mostraram eficácia no manejo da espasticidade. Quando a terapia oral não é eficaz ou bem tolerada, as injeções de toxina botulínica nos músculos espásticos podem ser úteis.

À medida que a fraqueza e o declínio funcional inevitavelmente progridem, os pacientes devem receber dispositivos assistivos (bastões, órteses, muletas e, eventualmente, cadeiras de rodas), apoios de cabeça removíveis naqueles com fraqueza no pescoço, utensílios especializados e suportes e, eventualmente, um colchão de alívio de pressão com freqüente reposicionamento para prevenir úlceras de pressão. Sialorréia é muito comum e pode ser tratada com atropina (0,4 mg q4-6h), hiosciamina, amitriptilina (10 a 150 mg MID), glicopirrolato (1 mg TID), injeções de toxina botulínica nas glândulas salivares, e mesmo terapia de radiação de baixa dose naqueles com sintomas refratários. O afeto pseudobulbar (episódios de riso incontrolável ou choro) pode afetar até 50% dos pacientes com ELA, especialmente aqueles com a forma bulbar. Nestes pacientes, AVP-923 (dextromethorphan-quinidine 20mg/10mg) provou ser eficaz em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado. Evidência menos rigorosa apoiou o uso de amitriptilina e fluvoxamina em ensaios menores. O riluzole (50mg) é pensado para reduzir a excitotoxicidade induzida pelo glutamato e é a única droga que provou a sobrevivência global melhorada (74% vs. 58% placebo em 12 meses) e sobrevivência sem traqueostomia (57% vs. 50% aos 18 meses) em dois ensaios multicêntricos randomizados realizados no final dos anos 90.

Semelhante aos critérios de exclusão desses estudos, as diretrizes da AAN recomendaram seu uso em pacientes com ELA definitiva ou provável pelos critérios de El Escorial nos quais outras causas de atrofia muscular progressiva foram descartadas, sintomas com menos de 5 anos de evolução, CV > 60% do previsto e que não possuem traqueostomia. A opinião de especialistas também sugeriu um potencial benefício em pacientes que não atendem a esses critérios, especificamente limitados à prevenção de aspiração.

Desde os ensaios originais, vários ensaios de classe I mostraram um efeito modesto com sobrevivência prolongada de 2-3 meses, e vários outros ensaios de classe inferior mostraram que o riluzol pode estar associado com a sobrevivência prolongada de 6 a 21 meses. No geral, é considerado um medicamento seguro, e as diretrizes da AAN recomendam oferecê-lo aos pacientes. É importante notar que a eliminação do riluzole será afetada por inibidores CYP1A2 como a cafeína e a teofilina. Elevação de transaminases é esperada em cerca de 50% dos pacientes, e recomenda-se monitoramento mensal nos primeiros três meses e a cada três meses depois.

Edaravona é um eliminador de radicais livres para reduzir o estresse oxidativo e provou ser benéfico em um subconjunto de pacientes com estágio inicial (menos de dois anos de sintomas, vida independente, CV > 80% e escores de 2 ou mais em todos os itens da ALSFRS-R) provável ou definitiva ELA. Um estudo mostrou um declínio funcional de aproximadamente 33% mais lento em pacientes com 24 semanas de acompanhamento. Tem a limitação de ser muito caro em torno de $146,000 por ano e é administrado em 60mg/dia por 14 dias, seguidos por 14 dias de folga para o primeiro ciclo, e, em seguida, 60 mg/dia por 10 dias e 14 dias de folga para os ciclos subsequentes. Edaravone deve ser usado com cautela em pacientes com asma porque pode causar reações asmáticas sérias em até 5%. Dor é um sintoma comumente relatado de pacientes com ALS, decorrentes numerosas causas que incluem cãibras musculares, espasticidade e em consequência da mobilidade diminuída. A espasticidade deve ser tratada especificamente, conforme descrito acima. Dispositivos de apoio, como colchões especiais, travesseiros e cadeiras de rodas, podem ajudar a prevenir a dor. Em última análise, muitos pacientes necessitam de analgésicos não opióides e anti-inflamatórios, e quando estes falham, os opioides se tornam o pilar do tratamento da dor.

A depressão tem um impacto significativo na qualidade de vida em pacientes com ELA, e estudos demonstraram que o tratamento pode melhorar a qualidade de vida. Quando nenhum estudo controlado avaliou o tratamento da depressão em pacientes com ELA, a amitriptilina é comumente usada porque pode igualmente tratar outros sintomas tais como a insônia, a sialorréia e o afeto pseudobulbar.

A questão do cuidado do fim da vida deve ser abordada logo após o diagnóstico. Uma das discussões mais importantes gira em torno da colocação da traqueostomia e da ventilação mecânica. Devido ao aumento da carga do cuidador e aos custos associados significativos, muito poucos pacientes com ELA nos Estados Unidos (menos de 10%) optam por ventilação invasiva. O cuidado hospitalar pode fornecer muitos recursos que não estão disponíveis ou tão prontamente disponíveis em casa e pode aumentar a probabilidade de uma morte pacífica. Dispnéia e ansiedade são duas queixas comuns que podem ser tratadas com morfina e lorazepam ou diazepam, respectivamente.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Múltiplas doenças podem imitar a esclerose lateral amiotrófica dentre elas:

  • mielopatia cervical
  • neuropatia motora multifocal
  • miastenia gravis
  • Síndrome de Lambert-Eaton
  • miosite por corpos de inclusão
  • fasciculação benigna
  • amiotrofia monomélica
  • atrofia muscular espinhal
  • atrofia muscular bulbar espinhal
  • poliomielite ou síndrome pós-poliomielite
  • doença tardia de Tay-Sachs
  • índromes do neurônio motor secundárias a distúrbios linfoproliferativos e outros cânceres
  • lesões intraespinhais
  • mielopatia espinhal de radiação
  • deficiência de hexosaminidase A
  • neuromiotonia
  • radiculoplexopatia
  • tireotoxicose
  • miopatias

PROGNÓSTICO

A sobrevida mediana é de 3 a 5 anos; no entanto, cerca de 30% dos pacientes estão vivos após cinco anos de diagnóstico e 10 a 20% após dez anos. Os fatores associados à melhor sobrevida incluem aumento do peso no diagnóstico (obesidade leve pelo IMC), idade mais jovem no início, maior escore da escala de avaliação funcional da ELA, CVF na apresentação e sintomas dos membros em vez de bulbar.

COMPLICAÇÕES

Como mencionado na seção de tratamento e manejo, existem inúmeras complicações associadas à esclerose lateral amiotrófica incluindo declínio respiratório com eventual necessidade de suporte ventilatório, disfagia, disartria, desnutrição, espasmos, espasticidade, fadiga, declínio funcional devido à fraqueza muscular, sialorréia, secreções de muco espesso e afeto pseudobulbar.

Algumas complicações podem surgir devido aos medicamentos menos comuns destinados ao manejo dos sintomas da própria doença. Estes efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais e arritmias na mexiletina, transaminite e astenia em Riluzole, e distúrbios da marcha e dor de cabeça na edaravona.